我们从临床人群的功能连接中学到了什么？
1.介绍
科学家认识到大脑是一个意识器官，通过分析大脑的结构和功能，寻找影响大脑功能的疾病根源。从颅相学到现代神经影像学，无数方法被提出来解释影响全球人口的精神障碍，不管有没有证据。在神经影像学广泛应用之前，大脑是一个相互连接的网络，功能系统分布在大脑皮层。在过去的几十年里，功能连接性(FC)——或通过功能磁共振成像(fMRI)测量的不同大脑区域之间BOLD信号的统计依赖性——已经成为一种越来越常用的研究人类大脑网络功能障碍的方法(图1)。在功能障碍中，FC最常被研究的条件是清醒的“静息状态”(无任务，揭示“内在的”或“自发的”FC)，但技术上可以在各种情境和大脑状态(例如，任务、睡眠、药物)下进行研究。因此，在本文中，我们主要关注静息状态下的FC。
图1 FC已经成为广泛使用的检测大脑功能的工具。
2.我们从人类患者的FC中学到了什么？
2.1?几乎每个人都有一个内部功能网络。
在健康成年人的大脑中，首次描述了源自静止时BOLD FC的内部功能网络。在发现静息FC可以描述和复制大脑中不同的大规模功能系统(例如，身体运动、语言和默认模式网络)后，一个自然的问题是，当一个或多个系统在临床患者中假设了功能缺陷时，FC空间模式是否会发生变化。在早期的静息脑功能临床研究中，研究人员主要采用假设驱动的方法对患者和健康成人的脑功能进行统计比较(例如，检查阿尔茨海默病(AD)中与记忆功能相关的默认模式网络)。据报道，在各种精神和神经系统疾病中，FC有显著的统计学变化。但是样本量很小(通常每组10-20)，即使调查同一个临床组，不同的研究也开始出现相互矛盾的发现。
然而，在所有这些早期研究中，有一个一致的发现:所有患者都有内部网络。也就是说，在健康大脑中描述的FC的空间分布——或功能结构——几乎可以在每一种临床疾病中找到(尽管描述FC缺乏的罕见病例报告需要进一步证实。比如AD患者，肌萎缩侧索硬化，神经性疼痛，自闭症谱系障碍(ASD)，精神分裂症(SZ)，甚至植物人状态。最近的研究证实，健康人和精神病患者之间的内部FC网络组织的相似性惊人地大，远远大于所发现的群体之间的任何差异(图2A)。
此外，这种内部网络的一致功能结构在几个突出的临床例子中得到了保留。例如，在术前有严重临床指征的患者(如高级别胶质瘤和难治性癫痫)中，典型的内在网络易于识别，通过对大脑中植入的电极进行床边记录，可以可靠地确认同一个体中FC的相同空间模式(图2B)。内部网络组织甚至可以对严重的脑损伤和发育异常具有高度的弹性。胼胝体切开或连合切开后，同半球的FC仍保留(图2C)。大脑半球切除术后，典型的内在网络组织在整个大脑半球得以保留(图2D)。当由于额叶发育的影响，额叶结构几乎缺失时，后默认模式和视觉网络FC依然存在。一个遭受巨大双侧围产期中风的青少年在完整的组织中保留了其固有网络组织的比例。
综上所述，在高度多样化的临床样本中对FC的研究告诉我们，内部网络具有普遍性、广泛性和组织性的特点，似乎可以在全人群中推广。在全球和全脑水平，临床文献通常强调不同疾病和障碍之间的空间FC模式的差异，但这些差异往往非常小，并且在不同的健康和临床人群中可靠地发现了内部网络组织的惊人相似性。这些知识已经(并且只能)从对高度不同的临床人群进行的广泛而深入的FC研究中获得。
图2几乎每个人都有一个内部功能网络。
2.2?FC阐明并扩展了脑功能成熟和老化的原理。
很多临床疾病本质上都是神经发育(如ASD、注意缺陷多动障碍或ADHD、SZ)或神经退行性病变(如AD、帕金森病)。因此，描述一个人一生中大脑的典型发育轨迹对于理解这些临床疾病是非常重要的，因为这种描述可以提供一个检查偏差的基准。FC的研究在这一领域做出了巨大贡献，在其他已经完成或已知的神经影像学方法的基础上，产生了新的应用和见解。在典型发育和老化的研究中，FC阐明并在某些情况下扩展了先前从结构性MRI和基于任务的fMRI研究中获得的脑功能发育的原理。
总之，发展性FC研究以一种重要的方式扩展了以前从基于结构和任务的MRI研究中收集的信息。关于神经发育和神经退行性疾病的FC研究进一步阐明了这些临床状况经常偏离这些典型的FC轨迹。随着胎儿和婴儿成像的日益普及以及在发育FC的研究中考虑青少年状态，我们可以在这些神经发育最活跃的阶段获得更微妙的理解，因此我们可以在临床人群中确定更准确的异常模式FC。
2.3许多障碍和疾病并不像以前认为的那样受到“关注”。
在全脑人类神经影像技术发展之前，临床神经科学的历史更多关注的是将功能障碍定位到特定的大脑病灶区，而不是脑区之间断开的重要性。早在20世纪布罗卡失语症研究开始并持续研究H.M .的顺行性失忆症时，许多脑部疾病和病症就被认为是局部起源。部分由于现有神经科学工具的限制，研究人员通常通过研究局部大脑区域的非典型结构或功能来解决影响大脑的临床问题。随着全脑成像技术和相关定量数据分析的出现，结构的临床研究(如基于体素的形态测量)和基于任务的激活。FC的引入部分是由这些发现推动的，并在早期神经影像学的基础上建立了巨大的基础，促进了以网络水平功能障碍为重点的临床研究。临床FC研究在如何影响一个网络中多个区域或网络的分布式脑功能方面取得了显著进展。结合对病变如何在细胞水平上在大脑中扩散的理解，FC可以从病变的源头提供对导致分布式性功能障碍的大规模途径的机制的见解。
FC进一步揭示，即使是具有充分研究和确定的病灶机制的临床条件，也可能与对脑功能的更分散的影响有关。比如缺血性卒中对脑组织的局部损伤可导致远端FC的改变，这种改变超出了损伤的范围，跨越了半球和网络。病变在功能网络结构中的位置(例如，连接中央区域与外围区域)预测了病变对大脑整体功能(例如，模块性)和行为的影响。网络退化假说解释了这一现象。假设是局灶性性功能障碍导致突触消失或重新连接，进而影响解剖和功能连接区域。FC的研究(尤其是AD)表明，疾病是通过不相邻但联网的区域发展的，这一理论得到了显著的推广。
综上所述，尽管在一些临床条件下(如断开综合征)，结缔组织脑功能障碍的相关性已得到赞赏，但在几乎所有脑疾病和障碍的背景下，FC模式在最近令人鼓舞的主流关注中出现，网络级病理学发挥了关键作用。本节我们强调的关键例子说明了FC是如何启发了一个新的理论，即症状是如何从过度连接、连接不足和异常的反相关脑功能网络中产生的。这些例子还说明了FC如何能够更好地代表特定障碍或疾病的许多复杂神经基础，从而激发了治疗靶向功能网络干扰的新方法。
2.4?FC支持多维方法研究疾病。
临床障碍和疾病的候选FC标记物最初通过病例对照分类方法确定，该方法依赖于离散组之间的比较(例如，患者对健康对照组)。然而，病例对照方法不能完全描述临床疾病的异质性。某些疾病的高致病性，以及一系列症状类型和严重程度，提示有必要在临床人群亚组中研究FC，使用一系列从正常到异常的功能检查方法。目前，精神病学正朝着认知障碍的神经生物学评估的维度方法发展，如美国国立精神卫生研究院推出的RDoC框架中所述。这一趋势与FC在精神病学中越来越受欢迎不谋而合。跨健康和疾病的FC分析为神经水平的维度框架提供了支持证据。其目标通常是通过整合多层次的信息(从基因组学到神经回路再到行为学)来确定临床人群的亚组，从而探索从正常到异常行为的所有功能维度。
越来越多的研究者将模糊c用于量纲分析。它是一种标准的、广泛收集的测量方法(即不是专门为特定条件设计的)，因此很容易将不同临床条件下单独收集的数据集进行组合和分析。FC的这一特征类似于其他标准扫描类型，例如结构或扩散MRI。但重要的是，FC允许检查功能性神经结构，或者大脑活动随时间波动。此外，FC独特地加强了对跨诊断症状及其发展轨迹的早期、基于脑的生物标志物的研究，因为在任务中不存在行为混乱，儿童临床人群更可能容忍静息状态扫描，而不是遵从任务要求。
2.5FC可以与其他方法结合，以增强疾病的表征。
目前没有明确的证据表明FC优于其他影像学方法(如结构MRI、任务fMRI、脑电图、脑磁图、正电子发射断层扫描等。)来预测风险或治疗反应，并且FC不是用于诊断或预后的金标准临床工具。然而，有大量的经验证据表明，它有望增强多模态表征障碍和症状进展的预测。例如，与对照组相比，FC和结构连接性(通过扩散MRI评估)之间的对应关系已被用于测量SZ和双相情感障碍风险青年的功能刚性。在其他情况下，FC比其他成像方法对大脑网络有更广泛的影响。与此同时，PET-MR方法正开始解决作为临床症状标志物的神经炎性标志物和FC如何相互作用的问题。在创伤性脑损伤中，除了弥漫性轴索损伤的减少和弥散成像观察到的结构性脱位外，弥漫性轴索损伤还与FC的代偿性增加有关。在帕金森病，通过将FC与多巴胺能和代谢活动的成像模式相结合，最近的一项研究表明，多巴胺耗尽的纹状体种子和感觉运动皮质区之间的不充分联系与皮质区代谢活动的减少有关。如2.3节所述，在AD中，FC通过显示tau蛋白和淀粉样蛋白的病理区域的网络特性，揭示了对疾病传播机制的额外见解。
2.6?FC允许在有限的先前脑功能研究的情况下表征功能异常。
任务功能磁共振成像需要患者配合，在语言、运动或认知能力严重受损的情况下是不可靠的。静息状态FC克服了这一限制，因为它可以在没有患者主动参与的情况下检测大脑网络功能。
静息FC还允许探索子宫内大脑功能发育的重大创新，并说明了母亲的压力对大脑发育和婴儿期的影响。
3.潜在临床应用的长期目标
基于目前FC研究的进展，我们可以确定未来在临床环境中使用FC的几个目标。首先，与精神病学远离DSM型诊断手册的运动相一致，FC有可能成为神经系统水平的生物标志物，可用于诊断和监测疾病及其进展。其次，基线FC评估可用于前瞻性预测单个患者的纵向临床结果(例如，转向疾病、未来症状变化或治疗反应)。再次，鉴于某些疾病中已知的FC机制，FC本身可以成为TMS或实时神经反馈等神经调节技术的治疗靶点。第四，通过了解FC的典型发展轨迹，可以生成基于FC的生长图，对患者进行测量，并与标准图进行比较。这可能最终有助于疾病和障碍的早期检测和干预。第五，FC可以作为药物开发过程中疗效的替代指标。
4.从FC了解更多临床疾病的障碍。
4.1?概念障碍
在FC成功应用于临床之前，还存在一些关键障碍。首先，在fMRI中观察到的FC产生的详细神经生理学机制尚不清楚，这限制了在临床人群中发现的FC变化的可解释性。了解临床疾病领域的发展势头是重要的，这促进了基础神经科学研究，从而对FC的机制产生了基本的了解。另一个重要的概念障碍是疾病的异质性和限制我们可靠地捕捉这种FC变异性的因素。一个主要的概念障碍涉及FC捕获动态状态(即个体内部的变化)和特征(即可靠地代表个体之间差异的稳定特征)的程度的不确定性。该领域进展的另一个概念障碍是缺乏对大脑网络术语和命名约定的理解。
4.2?方法和技术障碍
在这一领域有几个突出的方法挑战。小规模的单中心研究在FC临床文献中仍然很常见，特别是在高度专业化的人群中，他们可能很难招募到参与研究的人。在小规模研究中，数据预处理和分析策略在实验室/机构之间差异很大，通常根据研究人员的专业知识或偏好进行选择。所以综合研究成果，确定普适性，还是很有挑战性的。FC预处理和分析软件以及计算管道的可用性在鼓励在研究中采用更标准化的方法方面发挥了重要作用，但它可能并不总是足够灵活以满足用户的需求。由于处理FC和其他类型的神经影像数据的最佳实践的不断发展，一些研究人员首选的这些公共资源和定制管道必须定期更新，以保持他们的知识。未来在临床环境中的潜在应用将需要高效和用户友好的工具(例如，对于临床医生)来提供有效、可靠和可扩展的结果。
该领域很多人认为，要在个体层面确定FC研究结果的最终临床意义，需要开展涉及大数据的多站点研究。
与此相关，为了促进开放科学实践的发展，数据采集协议的协调将变得越来越迫切。如果成像协议没有标准化，我们跨站点收集临床数据集的能力将会受到限制。
从噪声中分离出信号对神经科学的所有分支都是一个挑战，这对FC研究提出了一个特殊的问题，因为FC研究依赖于具有高度重叠特征的信号的表征，而这些信号与fMRI数据中常见的噪声源具有高度重叠的特征。
总结
在过去的20年中，FC在网络水平上显著提高了我们对临床疾病和障碍的脑基础的理解。我们回顾了FC提供的独特机遇，如揭示内部功能架构的普遍性(2.1章)和检测意识障碍中的脑功能(2.6章)。FC获得的知识是基于早期的神经影像学方法，如发展原理的扩展(2.2节)和分布式中断(2.3节)。FC的兴起也符合并支持最近向交叉诊断(第2.4章)和多模态成像(第2.5章)的过渡。所有这些因素都有助于FC在临床神经成像中的日益普及，因为研究人员的目标是最终将临床研究的发现转化为有效的护理。
与许多其他成功的临床工具类似，FC评估相对容易管理(尽管昂贵)，并且与其他工具相比，它可以提供关于患者状况的独特和补充信息。然而，由于一些具有挑战性的概念和方法上的障碍，FC的临床应用仍然很少(第4节)。不同背景下的FC动力学开始解决为了更详细地了解临床人群中的FC而必须克服的关键问题。对于更直接的临床影响，FC识别回路的神经调节可以提供疾病机制的因果验证和更精确治疗方法的快速发展。随着fMRI方案、分析技术的令人兴奋的进展以及我们对FC产生机制的了解，我们有理由相信，从FC研究中产生的知识可能在不久的将来帮助临床医生实现更准确和个性化的诊断、预后和治疗。
参考文献:我们从临床人群的功能连接中真正学到了什么？