郑成功最大的失败是在南京:他利用了优势，但由于粗心大意而失败了。
清顺治十六年(1659)，经过长时间的准备，郑成功几经波折，发动了沿海北伐的反清战争。然而，郑成功的北伐军正是在南京遭受了最惨痛的失败。
战无不胜，兵临城下。
1659年5月4日，郑成功以舟山为营，出发北伐南京，于16年6月4日到达镇江、瓜州附近。
镇江和瓜州位于南北运河口，是历代重要的水路城市和长江的重要门户。清军听说郑成功北伐军已经入侵长江，于是派兵架设红炮和木浮营作战。然而，郑成功的北伐军擅长水战。仅用两天时间，就活捉了清军大将朱，并掠夺了瓜州城两翼的全部红炮，从而攻克了瓜州。
此后，镇江清军司令和镇江知府戴相继投降。这样，郑成功的北伐军已经打开了江宁的大门，以连战连捷的士气，派遣先头部队溯江而上，逼近南京城。
围而不困，这个就变了。
7月4日，郑率十余万大军、数千战船正式上南京，于7月12日登陆，先后在太平、、观音、、金川、中伏、宜丰、江东等地外设83营，布置大炮，切断水上交通，形成围攻之势。
面对北伐军的重重围攻，南京守城清军积极组织守备。清军一方面四处派遣援军，甚至向清廷求助，派出全师增援；另一方面，清军总督郎以假装投降的方式拖延时间，并加紧在城内调拨物资和粮食储备，日夜镇守城门，做好随时开战的准备。
同时，受之前顺利局势的影响，郑成功出现了一些轻敌情绪。面对甘慧等人迅速攻城的建议，郑成功说:“自古以来，死伤无数。因此，那些不立即进攻的人，如果他们想等待齐鲁的援助，他们一定会发动战争，应邀杀了他们，如果他们是忠诚的，他们会知道我们的手段，他们不会投降。情归城池，孤城无助。不掉下去怎么办？”大意是，直接围攻必然带来巨大的伤害。不如等援军汇合到一起，一举攻破，从而迫使对方放弃城池。在这种作战思想的影响下，北伐军的包围并没有限制清军各方面的援军进城，即“围而不困”。长此以往，北伐军的斗志逐渐懈怠。攻守双方的战力呈现出变化的趋势。
神的策略是夜袭，北伐是仇恨。
15年7月前后，至少有四五千清军从长江下游入城，援军还在路上。清军在人员、物资等方面做好充分准备的基础上，以攻为守，向北伐军进发。7月23日，清军从东、西门由陆路日夜兼程出兵，首尾夹击北伐军。清苏松总连长梁华峰再次从崇明前往援助，配合城内守军突袭北伐前锋。北伐军闻风而动，苦战良久。清军偷偷打开了厕神和宜丰的大门，直奔北伐军的中坚力量。(历史:)郑成功北伐军擅长水上作战，但陆上战斗力相对有限；长期的被动准备让北伐军士气低落。此外，士气高昂的清军采取夜袭策略，使其占据上风。北伐军战败，一时折戟沉沙。拔了义丰门、中府门外的三个北伐军营寨。
第二天，清军乘胜追击，从陆路包围了北伐军驻扎的山区。清军梁华凤领兵进山北伐军左先锋杨祖英。双方炮火互射，决一死战。杨祖虽三次击退清军进攻，但因寡不敌众，援军不善，被梁华凤击败。清军占领该山后，在山下居高临下，夹击清军。北伐军各部在混乱中无法互助，最终接连败北，对南京恨之入骨。
北伐军在南京城下战败后，迅速退守镇江，一路上不断有败兵逃回。算上城镇，我们损失了甘慧、潘庚忠、万里、张颖等14名将军，兵力损失更是不计其数。郑成功叹了口气:“欺骗敌人是我的错。”
东失西得——在回旋处弥补荡秋千时的损失
南京战败后，郑成功试图夺取崇明县作为再次进攻长江的据点。但北伐军不擅长陆战的弱点再次成为其掣肘。崇明之战，北伐军占优，但久攻不下，最后全军不得不退回厦门。南京之战是郑成功一生中最辉煌、最重要的一场战役，但却是先盛后衰，以大败告终，使郑成功的反清大业遭受致命挫折。
北伐南京失败后，郑成功的军队遭到严重削弱，面临军粮不足的问题。为了解决军队的后勤问题，郑成功决定采纳何彬的建议，收复被荷兰殖民者占领的台湾省岛屿。正是这个决定促成了郑成功1661的壮举。这一壮举也成为了郑成功最难忘的故事，可谓一个失落的角落，一颗收获的桑葚。